近日，南京中医药大学医学院•整合医学学院胡刚教授团队在国际学术期刊Cell Reports（中科院一区，IF：9.995）上以长文形式发表题为“Microglial NLRP3 inflammasome activates neurotoxic astrocytes in depression-like mice”的研究论文，报道了抑郁症的最新研究进展。南京中医药大学医学院•整合医学学院2017级博士毕业生李杉杉为该文的第一作者，胡刚教授为通讯作者。  

抑郁症以情绪低落、快感缺失为主要临床表现，是一种普遍的慢性精神障碍性疾病。病因不明确，病情反复，常导致自残、自杀行为。星形胶质细胞通过形成反应性星形胶质细胞 (Reactive astrocyte, RAS) 应对中枢神经系统的各种损伤。RAS可进一步细分为以分泌促炎症因子，加剧炎症反应，具有神经毒性的A1型RAS和分泌神经营养因子具有神经保护性A2型RAS。最近研究发现A1型RAS与帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症等神经退行性疾病相关。Nod样受体蛋白3 (NLRP3) 炎症小体被认为是神经炎症的关键因素，在小胶质细胞和星形胶质细胞上均有表达，它能够激活caspase-1 (casp-1) 以产生炎症因子，是抑郁症潜在的治疗靶点。但迄今为止，对于RAS和NLRP3炎症小体是如何参与抑郁症发生的过程仍然不清楚，极大限制了对于抑郁症发病机制的研究。

该研究发现给予慢性温和应激刺激后，小鼠海马区A1型星形胶质细胞形成增多，且其激活发生在神经元突触损伤之前。进一步研究证明，只有特异性敲除小胶质细胞上的NLRP3才能抑制A1型RAS的激活，减弱慢性应激引起的抑郁样行为障碍。最后阐释小胶质细胞NLRP3炎症小体通过上游NF-κB信号通路及下游casp-1信号通路促进神经毒性A1型RAS的形成，诱发抑郁样行为。综上所述，研究人员发现早期应激促进A1星形胶质细胞的形成，引起海马突触损伤，诱发抑郁样行为，这种损伤依赖于小胶质细胞的NLRP3（图1）。

图1

本研究揭示了小胶质细胞的NLRP3炎症小体在调控A1星形胶质细胞的激活及其神经毒性功能中的重要作用，为抑郁症的早期干预靶点提供了新的研发方向。  

本研究获得国家基金委和科技部重点项目、重大专项等资助。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111532   （撰稿人：伟尧 李杉杉   审核人：关晓伟）