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科研动态——沈旭教授团队在线发表地氯雷他定抗AD研究的最新研究成果

发布单位:暂无  发布时间:2020-12-31 15:52:00  浏览量: ( 40029 )

2020年12月,国际学术期刊《衰老细胞》(Aging Cell)在线发表了我校医学院•整合医学学院沈旭教授团队的最新研究成果。研究人员首次报道了临床一线抗过敏药物地氯雷他定(Desloratadine, DLT)是5HT2A受体的选择性拮抗剂,能够有效改善APP/PS1模型小鼠阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)的病理症状,显示其抗AD的重要潜力(Antiallergic drug desloratadine as a selective antagonist of 5HT2A receptor ameliorates pathology of AD model mice by improving microglial dysfunction, Aging Cell, 2020, DOI: 10.1111/acel.13286)。

AD是一种进行性神经退行性疾病,主要遭受不可逆的神经元死亡以及随之而来的包括记忆和逻辑思维等的损伤。我国已进入老年化社会,AD患者在我国也逐年增加,现已成为严重的社会问题。研发临床有效的抗AD药物,以缓解、逆转和治愈AD,具有重要的社会意义。

小胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞,参与正常功能和中枢神经系统的防御。在AD的发病机制中,小胶质细胞聚集在淀粉样斑块周围,并通过吞噬受体吞噬细胞外毒性蛋白Aβ,并通过溶酶体依赖性方式(如自噬)进一步降解它们,同时这一吞噬过程也刺激了小胶质细胞从静息状态向抗炎表型的转化。然而,当小胶质细胞的吞噬作用和降解功能受到破坏,过多的内源性毒性蛋白就会将小胶质细胞从抗炎型转变为促炎型从而引起炎症反应导致神经元损伤和死亡。因此,改善小胶质细胞功能障碍以预防小胶质细胞介导的炎症被认为目前是治疗AD的潜在策略。研究人员通过向APP/PS1模型小鼠注射AAV-ePHP-si-5HT2AR病毒以选择性敲低小鼠大脑中5HT2A受体含量的相关研究,发现DLT可通过调控5HT2AR/cAMP/PKA/CREB/GR上调小胶质细胞吞噬受体TLR2和TLR4的转录从而促进对Aβ的吞噬,同时通过激动CREB上调Sirt1来促进小胶质细胞对Aβ的自噬依赖途径的降解来减少淀粉样蛋白斑块沉积,并促进了小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型的极化来缓解炎症反应(图1)。该研究强调了拮抗5HT2AR是一种具有良好前景的AD治疗策略,并阐述了DLT在该疾病治疗中的重要潜力。值得一提的是,研究人员的后续工作也显示DLT能够有效提高中药石杉碱甲抗AD模型鼠的认知障碍(待发表)。

博士生卢健为论文的第一作者,沈旭教授和王佳颖博士为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目和江苏省研究生科研创新计划项目等项目资助。

论文链接:DOI: 10.1111/acel.13286

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图1. DLT可通过调控5HT2AR / cAMP / PKA / CREB / Sirt1途径刺激小胶质细胞的自噬过程并抑制神经炎症的发生,同时可通过激活CREB/GR以上调小胶质细胞的吞噬受体TLR2/4进而促进对Aβ的吞噬作用。