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科研动态——史丽云教授课题组首次发现端粒功能失调干扰巨噬细胞线粒体代谢和NLRP3炎症小体活化

发布单位:暂无  发布时间:2018-6-8 11:02:00  浏览量: ( 2000 )
        众所周知,年龄影响机体免疫系统的功能和炎症反应状态。与年轻人相比,老年细菌性肺炎的发病率和死亡率均显著增加,其潜在机制有待阐明。端粒是染色体末端的DNA序列,对维持人类基因组的稳定至关重要。细胞每分裂一次,端粒就缩短一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂而死亡。因此,端粒被称作“生命时钟”,端粒损伤与衰老相关疾病有关,但端粒功能障碍与感染、免疫和炎症有何关系仍有许多未解之谜。最近,南京中医药大学史丽云教授研究团队在国际期刊Cell Reports刊发了关于“端粒功能失调干扰巨噬细胞线粒体代谢和NLRP3炎症小体活化”的研究论文。
        该项研究中,研究者利用端粒酶敲除小鼠肺部感染金黄色葡萄球菌的实验模型,研究了端粒功能缺陷对机体免疫和炎症的影响。研究发现,与对照小鼠相比,端粒酶敲除小鼠尽管仍保留有清除病原菌的能力,但其肺部表现出更为强烈的炎症反应和病理损伤,生存率显著下降。进一步的研究表明,端粒功能失调影响巨噬细胞线粒体的形态、结构和功能,使其发生能量代谢失衡。大量释放的线粒体ROS引发NLRP3炎症小体通路的活化和巨噬细胞过度应答,可能是造成端粒缺损小鼠严重病理损伤的重要原因。
        随后,该研究团队进一步探索了端粒缺损影响线粒体代谢的分子机理。研究人员发现PGC-1α/ERRα/TNFAIP3轴对于调控线粒体和炎症基因表达、维持端粒稳态至关重要。PGC-1α一方面通过与雌激素相关受体ERRα共同作用促进线粒体功能;另一方面可参与对泛素修饰酶TNFAIP3的表达调控。TNFAIP3通过下调TRAF6的K63-泛素化而负调控NF-κB信号通路,参与对NLRP3炎症小体信号的调控,TNFAIP3亦可调控pro-IL-1β泛素化修饰而影响炎症小体通路。
        该研究首次阐明了端粒功能障碍对机体固有免疫和炎症发生的影响,揭示了线粒体代谢通路在端粒功能障碍引起的免疫-炎症失衡中的作用,提出了端粒功能障碍引起的代谢-免疫功能紊乱的分子调控机制。鉴于端粒缩短和功能障碍与衰老进程密切相关,该研究也为衰老相关炎症性疾病的防治提供了新的思路和线索。
【原文标题】
Telomere Dysfunction Disturbs Macrophage Mitochondrial Metabolism and the NLRP3 Inflammasome through the PGC-1α/TNFAIP3 Axis
【原文摘要】
Immune and inflammation dysregulation have been associated with the aging process and contribute to age-related disorders, but the underlying mechanism remains elusive. Here, we employed late-generation Terc knockout (Terc-/-) mice to investigate the impact of telomere dysfunction on the host defense and function of innate immune cells. Terc-/- mice displayed exaggerated lung inflammation and increased mortality upon respiratory staphylococcal infection, although their pathogen-clearing capacity was uncompromised. Mechanistically, we found that telomere dysfunction caused macrophage mitochondrial abnormality, oxidative stress, and hyperactivation of the NLRP3 inflammasome. The ubiquitin-editing enzyme TNFAIP3, together with PGC-1α, was critically involved in the regulation of mitochondrial and inflammatory gene expression and essential for the homeostatic role of telomeres. Together, the study reveals a regulatory paradigm that connects telomeres to mitochondrial metabolism, innate immunity, and inflammation, shedding light on age-related pathologies.
【原文链接】https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.071
(供稿部门:病原与免疫学系;供稿人:史丽云教授课题组)