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科研动态——人参皂苷衍生物DDPU通过调节内质网应激和自噬作用改善AD小鼠认知障碍和记忆损伤

发布单位:暂无  发布时间:2017-12-29 15:39:00  浏览量: ( 1108 )
        阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病,主要遭受不可逆的神经元死亡以及随之而来的包括记忆和逻辑思维等的损伤。研究发现脑内的Aβ蓄积以及神经元的坏死为AD的主要病理基础,因此,减少Aβ蓄积和改善神经元细胞坏死成为重要的治疗靶点之一。迄今为止,市场上仍然缺乏有效的治疗AD的药物。2017年11月29日,Neuropharmacology在线发表了南京中医药大学医学与生命科学学院沈旭教授课题组完成的研究成果。该研究首次发现天然产物人参皂苷衍生物DDPU能有效改善AD小鼠的记忆损伤 (Neuropharmacology. 2018,130: 77-91.)
        研究人员首次发现给予DDPU的AD模型小鼠出现了明显的脑内蛋白沉淀斑减少以及神经细胞凋亡减少,并且小鼠记忆损伤以及认知障碍得到明显恢复。机制研究结果显示,DDPU通过抑制PERK/eIF2a通路以减少BACE1的翻译从而抑制Aβ的生成,此外,DDPU调节PI3K/AKT/mTOR通路以增强自噬作用,从而加强Aβ的清除。通过“一石二鸟”策略逆转了脑内Aβ蓄积-既能抑制Aβ的生成,又能增加Aβ的清除。更重要得是,DDPU一方面能够通过减少Aβ的聚集来减轻内质网应激的发生,同时通过全面抑制PERK、IRE的磷酸化激活、降低GRP78和CHOP的蛋白含量缓解内质网应激,并进一步抑制下游JNK的磷酸化和caspase-3的剪切活化,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白含量,从而发挥抗细胞凋亡的作用。
        基于 “多靶点”策略并结合AD基因多态性特点寻找多靶点的先导化合物,对于研发高成药性AD药物具有重要的指导意义。该项研究不仅为抗AD创新药物的研究提供了新的研究策略,而且为基于“人参皂苷衍生物”的抗AD药物进一步的开发提供了重要依据。
        该项研究由博士研究生郭晓丹、硕士生吕建璐和王佳颖助理研究员等共同完成,DDPU化合物由胡立宏教授课题组提供。全文链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390817305609。
图 1. DDPU改善APP/PS1转基因AD小鼠的学习记忆损伤。(A-B)潜伏期训练实验中转基因AD小鼠的潜伏期明显长于非转基因组小鼠,而DDPU给药后则可以逆转转基因AD小鼠学习能力损伤,缩短潜伏期。(C-D)撤台实验中,转基因AD小鼠的穿台次数明显少于非转基因小鼠,而DDPU给药后也能使穿台次数增加。NV:非转基因溶剂组小鼠,TV:给予溶剂的转基因AD小鼠,DDPU:30 mg/kg/day 给予DDPU的转基因AD小鼠。n=10,*p<0.05与TV组相比较,所有数据均显示为平均值±标准误。
图2. DDPU抑制PI3K/AKT/mTOR通路,促进细胞内的自噬过程增加Aβ的清除。并且抑制PERK/eIF2a通路抑制BACE1的表达,减少Aβ的生成。从Aβ的生成和清除两方面共同减少了Aβ的含量。另一方面DDPU全面的抑制了PERK、IRE的磷酸化激活,降低GRP78和CHOP的蛋白含量缓解内质网应激,并进一步抑制下游JNK的磷酸化和caspase-3的剪切活化,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白含量,从而发挥抗细胞凋亡的作用。
(供稿部门:江苏省退行性疾病药靶和药物重点实验室;供稿人:王佳颖)